除了少数疏水肽（如淀粉样蛋白中的Amyloidβ片段肽等）以外，多数肽分子往往具有许多极性侧链基团，如-OH、-NH2、-COOH等，它们可以与水分子形成氢键缔合或与正、负离子形成极性区……。所以很多肽化合物均具有水溶性。应该指出的是，在肽的合成过程中作为中间体的有关肽片段是处于侧链基团及端基（氨基或羧基）被保护的状态存在的，它们一般是不溶于水，而溶于有机溶剂的。只有当合成结束，各种保护基团被脱除，相应的极性功能基被游离以后，得到的游离肽才具有水溶性，由此往往伴随着纯化的困难（解决办法详见下文）。研究表明，存在肽与蛋白质中的二十种氨基酸残基的水溶性相对系数（以Gly为0）按下列顺序递增，因此分子中含Lys、Glu、Asp、Arg、Ser等残基越多的肽，水溶性就越强。